HLA e Celiachia

In questi ultimi anni si parla molto dell’ HLA e della sua correlazione con la malattia celiaca.
Tuttavia, quello che ho notato è che si è fatta una gran confusione in merito al reale potenziale diagnostico di questo test.

Quando si ritirano le analisi spesso ci si trova di fronte la frase “positivo per la celiachia” o “negativo per la celiachia”, come se questo test fosse un esame risolutivo.
Dalle mie ricerche su internet, non sembra affatto essere così.

Vediamo allora (molto brevemente) cosa ho trovato.

HLA è un acronimo che sta per Human Leucocyte Antigens (antigeni umani leucocitari).

Se parliamo di HLA nella celiachia, parliamo di HLA DI CLASSE II che è, in sintesi, un sistema[1] di molecole che si trovano sulla superficie di alcune cellule immuno-competenti e che "aiuta" il sistema immunitario a riconoscere ciò che dovrebbe attaccare (ad es. i virus).
Queste molecole, si comportano come "antigeni", provocando, ad es. in caso di infezione, una reazione immunologica.
A seconda della sequenza molecolare che hanno infatti, sono o meno in grado di “legarsi” con il “nemico/invasore”, O PRESUNTO TALE, così da “presentarlo” ai meccanismi difensivi del sistema immunitario.


Purtroppo, in alcuni casi, invece di legarsi ai veri nemici, si legano per errore a molecole innocue, sia esterne (glutine) sia interne (cellule del nostro stesso organismo).
Pertanto le reazioni che provocano, se sono corrette saranno immuni, se invece sono sbagliate (contro lo stesso organismo) saranno auto-immuni.

Si è tentato perciò di effettuare una mappatura di queste molecole, in modo da riconoscere l’associazione fra la loro presenza nel DNA di un soggetto e la possibilità che questi possa contrarre una o più malattie autoimmuni.

L’idea era che, trovato un gene X che regolava la reazione autoimmune tipica di una determinata malattia Y, si sarebbe potuto a priori, scoprire se quell’individuo, sin dalla sua nascita, avrebbe in seguito sofferto di quella stessa malattia Y.

Poi però si è visto che era necessario che la genetica andasse più a fondo.
Non si riusciva cioè ad identificare un determinato gene ma alcuni alleli (parti del gene), poiché spesso si legano diversamente, formando più catene (eterodimeri).

All’inizio le ricerche hanno scatenato un forte entusiasmo.
Poi però si dovuto operare un ridimensionamento.

Dalle statistiche si è potuto dimostrare solo una maggior frequenza della presenza di alcuni eterodimeri e/o alleli in alcune malattie, e non una vera e propria mappa delle malattie correlate.
Per questo si parla di PREDISPOSIZIONE GENETICA, ma si sa per certo che la predisposizione non è la malattia e la mancata predisposizione non esclude la malattia stessa.

Il rapporto cioè non è di 1:1.

Per esempio, l’artite reumatoide sarebbe maggiormente associata statisticamente (parliamo di percentuali fino al 70%) di eterodimeri DR1 e/0 DR4[2]. La spondilite anchilosante con il B27, il lupus con B8, DR3 e DRw52[3]. Ma ci sono malati di queste patologie che non hanno queste caratteristiche e soggetti perfettamente sani che le posseggono.

Questo ha suggerito un approccio molto più cauto e l’utilizzo della genetica per un’indicazione statistica e non per uno strumento per diagnosi definitive.

Per la celiachia, all’inizio si parlò del DQ2 e poi è stata scoperta anche l’associazione con il DQ8.
Questi ultimi due eterodimeri hanno la cosidetta “affinità con la gliadina”, cioè i ricercatori hanno scoperto che tendono a legarsi con essa.

Ma, chiarito che avere la predisposizione non è avere la malattia (30% della popolazione predisposta NON E’ CELIACA poiché a scatenare la malattia intervengono anche altri fattori), quello che davvero fa pensare è l’altro caso; circa il 2-5% della popolazione celiaca NON PRESENTA NESSUNO DEI DUE ALLELI[4].

Se esiste ancora una percentuale di malati che non presenta le caratteristiche genetiche scoperte, o meglio, se ci fosse anche un solo malato che non le possiede ma ha la malattia, questo suggerisce che c’e ancora molto da scoprire.



Molto interessante è un articolo del 2006 della American Society for Clinical Investigation[5] che riporta una ricerca nata da una collaborazione europea per trovare il maggior numero possibile di celiaci che non presentano nè il DQ2 nè il DQ8.
Sono stati selezionati 1008 celiaci europei e 61 di questi pazienti non presentavano nè il DQ2 nè il DQ8.
Analizzando l'HLA di classe II di questi 61 casi, 50 avevano la metà dell'eterdimero DQ2, ma non il DQ2 completo. I restanti casi nemmeno quello.
Pertanto possiamo naturalmente dedurre che i casi di celiaci che non hanno nè il DQ2 nè il DQ8 sono rari, ma ci sono. E in quei casi, può esserci un DQ2 incompleto, che però basta a scatenare, insieme agli altri fattori, la malattia

Come si legge un Esame HLA di classe II per la celiachia

Ecco uno schema.
I due enterodimeri DQ2 e DQ8 in realtà corrispondono agli alleli:

DQ2 : DQB1*0201-DQA1*0501

DQ8: DQB1*0302-DQA1*0301


Pertanto gli aplotipi tipici sono:

DRB1*03-DQB1*0201-DQA1*0501 (DR3-DQ2)

OPPURE

DRB1*04-DQB1*0302-DQA1*0301 (DR4-DQ8)

Queste due sequenze da sole, sono considerate “ad alto rischio” cioè danno già la predisposizione genetica alla malattia (DQ2 e DQ8 COMPLETI).

Tuttavia ci sono altri 2 aplotipi cosiddetti “non classici” che sono:

DRB1*07-DQB1*0202-DQA1*0201 (DR7-DQ2)

DRB1*11-DQB1*0301-DQA1*0505 (DR5-DQ7)


Si ritiene che essi da soli abbiamo un rischio molto più basso, ma se si combinano con gli alleli tipici (il primo con DQB1*0201-DQA1*0501 , il secondo solo con DQB1*0201) AUMENTINO il loro rischio, arrivando ad essere predisponenti come quelli classici poichè si ha la combinazione del DQ2 completo.

Gli altri fattori di rischio per contrarre la celiachia sono:

- Deficit di IgA
- Elevata permeabilità intestinale
- Aver contratto il Rotavirus
- Sindrome di Down
- Parentela di 1 grado con un malato di malattie autoimmuni quali:
o Tiroidite autoimmune
o Diabete autoimmune (tipo I)
o Sindrome di sjogren
o Artite reumatoide (e altre..)

In ogni caso, è fondamentale che l'esame (è un semplice prelievo di sangue) sia "tipicizzazione completa HLA di CLASSE II".Se è di classe I, l'esame ANDRA' RIFATTO. L'esame si fa negli ospedali, con la ricetta, pagando il ticket e per i risultati spesso si attende una ventina di giorni.


[1] http://it.wikipedia.org/wiki/Complesso_maggiore_di_istocompatibilit%C3%A0
[2] http://it.wikipedia.org/wiki/Artrite_reumatoide
[3] http://www.lupus-italy.org/icaro/geni.html
[4] http://www.pediatria.univ.trieste.it/didattica/biotec/ppt/2001-7/boniotto.ppt#262,6,HLA e Celiachia
[5] http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6T3B-4816W70-2&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=09e7089ad94402bd2cdff603e9eddd46